Clopidogrel Hydrogensulfate Tablets

【原研企業(yè)】法國賽諾菲制藥

【注冊分類】化藥4類

【規(guī)    格】 75mg

【適 應 癥】

    適用于有過近期發(fā)作的中風，心肌梗死和確診外周動脈疾病的患者，該藥可減少動脈粥樣硬化性事件的發(fā)生（如心肌梗死，中風和血管性死亡）。

    與阿司匹林聯(lián)合，用于非ST段抬高性急性冠脈綜合征（不穩(wěn)定性心絞痛或非Q波心肌梗死）患者。

【項目簡介】

1.化學名稱

        本品主要成份為硫酸氫氯吡格雷，其化學名為甲基（+）-（S）- -鄰氯苯基-6，7-二氫噻吩[3，2-C]吡啶-5（4H）-乙酸酯硫酸氫鹽。

2.藥理毒理

        氯吡格雷是一種血小板聚集抑制劑，選擇性地抑制二磷酸腺苷（ADP）與它的血小板受體的結合及繼發(fā)的ADP介導的糖蛋白GPIIb/IIIa復合物的活化，因此可抑制血小板聚集。氯吡格雷必須經生物轉化才能抑制血小板的聚集。氯吡格雷還能阻斷其它激動劑通過釋放ADP引起的血小板聚集。氯吡格雷對血小板ADP受體的作用是不可逆的，因此暴露于氯吡格雷的血小板的整個生命周期都受到影響，血小板正常功能的恢復速率同血小板的更新一致。

       氯吡格雷75mg，每日一次重復給藥，從第一天開始明顯抑制 ADP 誘導的血小板聚集，抑制作用逐步增強并在3－7天達到穩(wěn)態(tài)。在穩(wěn)態(tài)時，每天服用氯吡格雷75mg的平均抑制水平為40％－60％，一般在中止治療后5天內血小板聚集和出血時間逐漸回到基線水平。

氯吡格雷在預防血管性缺血事件方面的療效和安全性已經在兩項雙盲臨床研究中得到評價：CAPRIE研究即氯吡格雷和阿司匹林的比較；CURE研究即氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林與安慰劑聯(lián)合阿司匹林的比較。

CAPRIE研究共入選19185例表現(xiàn)為近期心肌梗死（<35天）、近期的缺血性中風（7天至6個月）或已確診的外周動脈性疾病的動脈粥樣硬化性血栓（PAD）形成的患者�；颊唠S機接受氯吡格雷75mg/日或阿司匹林325mg/日，然后隨訪1至3年。在心肌梗死的亞組中，大多數患者在急性心肌梗死的開始幾天就接受了阿司匹林治療。

氯吡格雷與阿司匹林相比能顯著減少新缺血性事件（聯(lián)合終點包括心肌梗死、缺血性中風和血管性死亡）的發(fā)生率。經過意向治療分析發(fā)現(xiàn)：氯吡格雷組和阿司匹林組分別發(fā)生939次事件和1020次事件（相關危險減少（RRR）8.7%，[95%CI：0.2-16.4]；P=0.045），即相當于每1000例接受氯吡格雷治療2年的患者中，較阿司匹林組多預防10例[CI：0-20]患者發(fā)生新的缺血事件。在將總死亡率作為次要終點的分析中，沒有顯示出氯吡格雷組（5.8%）和阿司匹林組（6.0%）之間存在任何顯著差異。

在對符合條件（心肌梗死、缺血性中風和外周動脈性疾�。┑膩喗M分析中，由于外周動脈性疾�。ㄓ绕涫悄切┩瑫r有心肌梗死病史的患者）（RRR=23.7%；CI：8.9-36.2）而入選的患者似乎收益最大（具有統(tǒng)計學意義，P=0.003），而中風的患者（RRR=7.3%；CI：-5.7-18.7）收益較弱（與阿司匹林組相比沒有顯著差異）。在那些僅有近期心肌梗死而入選的患者中，氯吡格雷組與阿司匹林組相比在數值上稍差，但無統(tǒng)計學差異（RRR=-4.0%；CI：-22.5-11.7）。另外，根據年齡的亞組分析顯示：氯吡格雷的治療收益在年齡超過75歲的患者差于年齡≤75歲患者。

由于CAPRIE研究的單個亞組療效評價沒有足夠的把握度，在符合條件的各組之間相對危險減少的差異是否真實或由于偶然性的緣故還不清楚。

CURE研究共入選了12562例非ST段抬高的急性冠脈綜合征（不穩(wěn)定心絞痛或非Q波心肌梗死）的患者，表現(xiàn)為24小時內發(fā)作的胸痛或符合缺血性疾病的癥狀。患者需要有符合新的缺血性改變的心電圖變化或心肌酶、肌鈣蛋白I或T升高至少達正常值上限的兩倍�；颊唠S機接受氯吡格雷（負荷劑量300mg，然后75mg/日，N=6259）或安慰劑（N=6303），兩組均聯(lián)合阿司匹林（75-325mg，每日一次）和其它標準治療�；颊呓邮苤委熯_一年。在CURE研究中，823（6.6%）例患者接受GPIIb/IIIa受體拮抗劑聯(lián)合治療。超過90%的患者使用了肝素，氯吡格雷組和安慰劑組之間相對出血發(fā)生率沒有受到聯(lián)合肝素治療的顯著影響。

氯吡格雷組和安慰劑治療組中發(fā)生主要終點事件[心血管死亡（CV）、心肌梗死（MI）或中風]的患者數分別為582例（9.3%）和719例（11.4%），氯吡格雷治療組（保守治療患者的相對危險減少為17%，接受PTCA加或不加支架治療患者的相對危險減少為29%，接受CABG術患者的相對危險減少為10%）相對危險減少為20%（95%CI：10%-28%；P=0.00009）。新的心血管事件（主要終點）得到了預防，在0-1、1-3、3-6、6-9和9-12個月的研究期間，其相對危險減少分別為22%（CI：8.6，33.4）、32%（CI：12.8，46.4）、4%（CI：-26.9，26.7）、6%（CI：-33.5，34.3）和14%（CI：-31.6，44.2）。因此，治療超過三個月后，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療組中觀察到的收益不再進一步增加，而出血風險持續(xù)存在（注意事項）。

在CURE研究中，使用氯吡格雷，使得溶栓治療（RRR=43.3%；CI：24.3%，57.5%）和GPIIb/IIIa抑制劑（RRR=18.2%；CI：6.5%，28.3%）的使用需求減少了。

在氯吡格雷治療組和安慰劑治療組中，發(fā)生聯(lián)合主要終點事件（心血管死亡、心肌梗死、中風或頑固性缺血）的患者數分別為1035例（16.5%）和1187例（18.8%）。氯吡格雷治療組相對危險減少14%。該收益主要是心肌梗死發(fā)生率的顯著減少[氯吡格雷組和安慰劑組分別為287例（4.6%）和363例（5.8%）]。沒有觀察到其對因不穩(wěn)定心絞痛而再次住院率的作用。

來自不同特征人群（例如不穩(wěn)定心絞痛或非Q波心肌梗死，低至高風險人群，糖尿病，需要血管重建，年齡，性別等）的結果和主要分析結果相一致。使用氯吡格雷所觀察到的益處獨立于其它急性的和長期心血管方面的治療（例如肝素/低分子肝素、GPIIb/IIIa受體拮抗劑、降脂藥物、β-阻滯劑和ACEI）。所觀察到的氯吡格雷療效也獨立于阿司匹林的劑量（75-325mg/日）。

在大鼠和狒狒進行的臨床前研究中，最常見的反應為肝臟變化。這些肝臟變化是由于藥品對肝代謝酶影響的結果，給藥劑量為人體服用75mg/天氯吡格雷獲得暴露量的25倍。人體接受治療劑量的氯吡格雷對肝臟代謝酶沒有作用。

大鼠和狒狒服用非常高劑量氯吡格雷，對胃耐受性有影響（胃炎，胃潰瘍和/或嘔吐）。

以每天高達77mg/kg的劑量，小鼠服用78周，大鼠服用104周的氯吡格雷沒有發(fā)現(xiàn)致癌的證據。此劑量的血藥濃度較人類的推薦劑量（每天75mg）大25倍。

經過一系列體內和體外試驗證實氯吡格雷無基因毒性作用。

氯吡格雷對雌性大鼠和雄性大鼠的生育能力沒有影響，對大鼠和兔子均無致畸作用。哺乳大鼠服用氯吡格雷可輕微延緩幼仔的發(fā)育。藥代動力學研究表明氯吡格雷和/或其代謝物從乳汁中排泄。因此，不排除氯吡格雷有直接（輕微毒性）或間接（味道不好）作用。。

3.藥代動力學

    多次口服氯吡格雷75mg以后，氯吡格雷吸收迅速。母體化合物的血漿濃度很低，一般在用藥2小時后低于定量限（0.00025mg/L）。根據尿液中氯吡格雷代謝物排泄量計算，至少有50%藥物被吸收。

    氯吡格雷廣泛地在肝臟代謝。主要代謝產物是羧酸鹽衍生物，無抗血小板聚集作用，占血漿中藥物相關化合物的85％。多次口服氯吡格雷75mg以后，該代謝物的血藥濃度約在服藥后1小時達峰（約為3mg/l）。

    氯吡格雷是一種前體藥。氯吡格雷經氧化生成2-氧基-氯吡格雷，繼之水解形成活性代謝物（一種硫醇衍生物）。氧化作用主要由細胞色素P450同功酶2B6和3A4調節(jié)，1A1、1A2和2C19也有一定的調節(jié)作用。體外已經分離出這種活性硫醇代謝物，它可迅速、不可逆地與血小板受體結合，從而抑制血小板聚集。但在血漿中未檢測到此種代謝物。

    在50-150mg的劑量范圍內，氯吡格雷的主要循環(huán)代謝物的藥代動力學為線性（血漿濃度與劑量成正比）。

    體外試驗顯示，氯吡格雷及其主要循環(huán)代謝物與人血漿蛋白呈可逆性結合（分別為98％和94％），在很廣的濃度范圍內為非飽和狀態(tài)。

    人體口服14C標記的氯吡格雷以后，在5天內約50％由尿液排出，約46％由糞便排出。一次和重復給藥后，血漿中主要循環(huán)代謝產物的消除半衰期為8小時。

氯吡格雷75mg每日一次，重復給藥后，嚴重腎損害病人（肌酐清除率5－15ml/min）的主要循環(huán)代謝物的血漿濃度低于中度腎損害的病人（肌酐清除率30－60ml/min）和健康受試者。與健康受試者相比，盡管對ADP誘導的血小板聚集的抑制較低（25％），但出血時間的延長與每天服用氯吡格雷75mg的健康志愿者相同。而且，所有病人的臨床耐受性良好。

    健康志愿者及患有肝硬化（Child-Pugh class A或B）病人單劑量、多劑量服用氯吡格雷，對氯吡格雷藥效學及藥代動力學進行評價。結果表明，氯吡格雷75mg每天一次連續(xù)給藥10天，安全、耐受性好。肝硬化病人單次服藥及穩(wěn)態(tài)氯吡格雷血藥濃度峰值高于健康志愿者幾倍。然而，肝硬化組和健康志愿者組間血中主要循環(huán)代謝物濃度、對ADP誘導的血小板聚集的作用和出血時間的影響均相當。。

4.用法用量

    波立維的推薦劑量為每天75mg，與或不與食物同服。對于老年人患者不需要調整劑量。 

        非ST段抬高性急性冠脈綜合征（不穩(wěn)定性心絞痛或非Q波心肌梗死）患者，應以單次負荷量氯吡格雷300mg開始，然后以75mg每日1次連續(xù)服藥（合用阿司匹林75mg－325mg/日）。由于服用較高劑量的阿司匹林伴隨有較高的出血危險性，故推薦阿司匹林的劑量不應超過100mg。最佳療程尚未正式確定。臨床試驗資料支持用藥12個月，用藥3個月時的益處最大（參見藥效學特性）。

5.生產企業(yè)

法國賽諾菲、深圳信立泰、樂普藥業(yè)。

6.專利情況

       未有相關專利。

7.國內外研發(fā)概況

硫酸氫氯吡格雷片由法國賽諾菲制藥研制，為噻吩并吡啶類衍生物，是新一代血小板抑制劑-ADP受體拮抗劑，通過抑制ADP誘導的血小板聚集而發(fā)揮抗血小板作用，臨床主要用于近期發(fā)作的中風、心肌梗塞和確診外周動脈疾病的患者等，可減少動脈粥樣硬化性事件的發(fā)生，不良反應主要有出血、胃腸道反應等。

硫酸氫氯吡格雷片2001年獲準進口我國，國內有2家企業(yè)生產。

8.制劑工藝

本公司掌握先進的硫酸氫氯吡格雷片制劑處方工藝和制備方法，各項藥學參數與原研企業(yè)一致。

制劑處方：硫酸氫氯吡格雷、微晶纖維素、甘露醇、聚乙二醇6000、氫化蓖麻油、低取代羥丙基纖維素等。

制備工藝：干法制粒、總混、壓片、包衣。

【技術轉讓】

本公司掌握先進的硫酸氫氯吡格雷片制劑處方工藝和質量控制方法，在制劑水平和質量控制研究方面可與原研市售制劑比對，進行一致性評價。同時可提供硫酸氫氯吡格雷原料藥的仿制和申報技術服務。