Losartan Potassium and Hydrochlorothiazide Tablets

【原研企業(yè)】默沙東制藥

【注冊分類】化藥4類

【規(guī)    格】  50mg/12.5mg、100mg/12.5mg

【適 應(yīng) 癥】

本品用于治療高血壓，適用于聯(lián)合用藥治療的患者。

【項目簡介】

1.化學(xué)名稱

    本品主要成份為氯沙坦鉀和氫氯噻嗪。

2.藥理毒理

    藥理學(xué)

    本品是第一個血管緊張素II受體(AT1受體)拮抗劑和利尿劑的復(fù)方制劑。  

    氯沙坦－氫氯噻嗪

    本品的成份對降低血壓有相加作用，與單獨使用其中任一成份相比，本品降低血壓的幅度更大。這是因為這兩種成份具有協(xié)同作用。而且，作為利尿作用的結(jié)果，氫氯噻嗪增加血漿腎素活性、增加醛固酮分泌、降低血鉀、增加血管緊張素II水平。服用氯沙坦可阻斷所有與血管緊張素II有關(guān)的生理作用，并通過抑制醛固酮而減少與利尿劑相關(guān)的鉀丟失。

    氯沙坦有輕微和短暫的促尿酸尿作用。氫氯噻嗪可引起尿酸中度升高，聯(lián)合使用氯沙坦和氫氯噻嗪可減輕利尿劑所致的高尿酸血癥。

    氯沙坦和氫氯噻嗪合用時抗高血壓作用相加。

    本品抗高血壓作用可持續(xù)24小時。在為期至少一年的臨床研究中，連續(xù)服用本品其抗高血壓作用保持不變。盡管本品能明顯降低血壓，它對心率卻無臨床意義的影響。臨床試驗中，氯沙坦50mg／氫氯噻嗪12.5mg治療12周，坐位舒張壓谷值平均下降達13.2mmHg。

    一項對131例重度高血壓患者的研究表明本品作為起始治療以及它和其它抗高血壓藥物聯(lián)合治療12周同樣有效。

    氯沙坦

    氯沙坦是一種口服的血管緊張素II受體（AT1受體）拮抗劑。在很多組織（如血管平滑肌，腎上腺，腎臟和心臟）中血管緊張素II和AT1受體結(jié)合，引起幾種重要的生物學(xué)作用，包括血管收縮和醛固酮釋放。血管緊張素II還刺激平滑肌細(xì)胞增生。根據(jù)結(jié)合和藥理學(xué)生物測定，血管緊張素II選擇性地與AT1受體結(jié)合。在體外和體內(nèi)試驗中，氯沙坦和它的藥理活性羥酸代謝產(chǎn)物（E-3174）能阻斷所有與血管緊張素II相關(guān)的生理作用，不論血管緊張素II的來源或合成途徑。

    在應(yīng)用氯沙坦的過程中，血管緊張素II對腎素分泌的負(fù)反饋作用的消除會導(dǎo)致血漿腎素活性增加。而血漿腎素活性增加只會導(dǎo)致血漿中血管緊張素II的增加。即便如此，其抗高血壓活性和抑制血漿醛固酮濃度的作用仍能保持，提示有效的血管緊張素II受體阻斷作用。

    氯沙坦與AT1受體選擇性地結(jié)合，而不與其它對心血管系統(tǒng)有重要調(diào)節(jié)作用的激素受體或離子通道結(jié)合或?qū)λ鼈冞M行阻斷。而且氯沙坦也不抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（激肽酶II），該酶降解緩激肽。所以，氯沙坦不會產(chǎn)生與AT1阻斷無關(guān)的作用，如增強緩激肽介導(dǎo)作用或產(chǎn)生水腫（氯沙坦鉀1.7%，安慰劑1.9%）。

氯沙坦可阻斷對血管緊張素I和血管緊張素II的反應(yīng)而不影響對緩激肽的反應(yīng)，這與氯沙坦的獨特作用機制是一致的。相反，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑則能阻斷對血管緊張素I的反應(yīng)并增強對緩激肽的反應(yīng)，而對血管緊張素II的作用無影響，這是氯沙坦鉀和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑在藥效學(xué)方面的差別。

    對伴有蛋白尿而無糖尿病的高血壓患者，氯沙坦鉀能顯著降低蛋白尿，降低白蛋白和IgG的部分排泌量。氯沙坦維持腎小球濾過率并減少濾過分?jǐn)?shù)。一般來說，氯沙坦能降低血尿酸（通常<0.4mg/dL），并可在長期治療的過程中維持此作用。

氯沙坦對自主反射無影響，對血漿去甲腎上腺素?zé)o持續(xù)作用。

在左心室衰竭的患者中，25mg和50mg的氯沙坦對血流動力學(xué)和神經(jīng)激素產(chǎn)生正性作用，其特征性表現(xiàn)分別為心臟指數(shù)增加、肺毛細(xì)血管楔壓下降、全身血管阻力下降、平均動脈壓下降、心率降低以及循環(huán)系統(tǒng)中醛固酮和去甲腎上腺素水平降低。在心力衰竭患者中，低血壓的發(fā)生與劑量相關(guān)。

    臨床試驗中，輕到中度的原發(fā)性高血壓患者，每日一次氯沙坦顯著降低收縮壓和舒張壓；數(shù)項長達一年的臨床試驗表明，氯沙坦鉀的抗高血壓作用保持不變。谷值血壓（服藥后24小時）和峰值血壓（服藥后5-6小時）測定表明氯沙坦鉀能在24 小時中相對平穩(wěn)降低血壓。氯沙坦鉀的抗高血壓作用和每天的自然晝夜節(jié)律一致。在給藥間隔末期的降壓作用是服藥后5-6小時作用的70-80%。高血壓患者停用氯沙坦治療不會導(dǎo)致血壓突然反跳。盡管氯沙坦顯著降低血壓，它對心率無顯著臨床意義的影響。

    氫氯噻嗪

    噻嗪類藥物抗高血壓的作用機制還不清楚。噻嗪類通常不影響正常血壓。

    氫氯噻嗪有利尿和抗高血壓作用。它影響遠(yuǎn)端腎小管對電解質(zhì)的重吸收作用。氫氯噻嗪近乎同等程度地增加鈉和氯化物的排出。尿鈉排泄可能伴有一定程度的鉀和碳酸氫鹽丟失。

口服后，2小時內(nèi)開始產(chǎn)生利尿作用，約4小時作用達到高峰并持續(xù)6到12小時。

毒理學(xué)

急性毒性

氯沙坦

雄性小鼠口服氯沙坦鉀的LD50為2248mg/kg(6744mg/m2)(人用每日最大推薦劑量的1124倍)。給小鼠和大鼠分別口服1000mg/kg(3000mg/m2)和2000mg/kg(11800mg/m2)的氯沙坦(人用每日最大推薦劑量的500和1000倍)后觀察到了顯著的致死率。

氫氯噻嗪

小鼠和大鼠口服氫氯噻嗪的LD50均大于10,000mg/kg。

長期毒性

氯沙坦-氫氯噻嗪

氯沙坦鉀-氫氯噻嗪的潛在毒性已在長達6個月的大鼠和狗重復(fù)劑量口服毒性研究中進行了評價。在治療劑量水平下沒有發(fā)現(xiàn)對人類有必須停藥的毒性作用。

致癌作用

氯沙坦

對大鼠和小鼠分別給予為期105周和92周的最大耐受劑量時,氯沙坦鉀沒有致癌性。給予大鼠的最大耐受劑量相當(dāng)于人服用50mg氯沙坦時氯沙坦和其活性代謝產(chǎn)物全身濃度的270倍和150倍；在小鼠，此劑量分別相當(dāng)于45倍和27倍。

氫氯噻嗪

在長達兩年的研究中，給雌性小鼠(劑量約為每天600mg/kg)或雌性和雄性大鼠(劑量約為每天100mg/kg)服用氫氯噻嗪未發(fā)現(xiàn)有致癌作用。但研究發(fā)現(xiàn)，氫氯噻嗪對雄性小鼠有不確定的致肝癌的現(xiàn)象。

致突變作用

氯沙坦-氫氯噻嗪

氯沙坦鉀-氫氯噻嗪的Ames致突變試驗和V-79中國倉鼠肺細(xì)胞致突變試驗結(jié) 果為陰性。此外，在體外大鼠肝細(xì)胞堿性洗脫試驗和中國倉鼠卵巢細(xì)胞染色體畸變試驗中，也沒有證據(jù)表明本品在非細(xì)胞毒濃度下有直接的生殖毒性。

生殖毒性

氯沙坦-氫氯噻嗪

同時服用每天135mg/kg的氯沙坦鉀和每天33.75mg/kg的氫氯噻嗪時，氯沙坦-氫氯噻嗪對雄性大鼠的生殖能力和生育力沒有影響。在此劑量水平時，氯沙坦、活性代謝產(chǎn)物、氫氯噻嗪的血漿濃度大約分別是人同時服用50mg的氯沙坦和12.5mg的氫氯噻嗪時血漿濃度的260、120、50倍。但是雌性大鼠同時服用氯沙坦/氫氯噻嗪(每天10/2.5mg/kg)會導(dǎo)致輕微但有統(tǒng)計學(xué)顯著性的產(chǎn)卵能力和生育力的降低。與人服用劑量(見上文)相比，此劑量水平時大鼠血漿中氯沙坦、活性代謝產(chǎn)物、氫氯噻嗪的濃度分別為人體的15、4、5倍。

發(fā)育

氯沙坦-氫氯噻嗪

沒有任何證據(jù)表明大鼠和兔使用氯沙坦鉀-氫氯噻嗪會導(dǎo)致畸形。當(dāng)雌性大鼠在 妊娠前和整個妊娠過程中使用氯沙坦鉀-氫氯噻嗪時，會出現(xiàn)F1代額外肋骨的輕微 增加，表現(xiàn)出胚胎毒性。和單獨使用氯沙坦相同，大鼠在妊娠晚期和哺乳期服用氯沙坦鉀-氫氯噻嗪會出現(xiàn)對胚胎和新生兒的毒性，包括體重降低和腎毒性。

3.藥代動力學(xué)

    吸收

    氯沙坦

    口服給藥后，氯沙坦吸收良好并經(jīng)過首過代謝，形成一種活性羥酸代謝產(chǎn)物和其他非活性代謝產(chǎn)物。氯沙坦片的體內(nèi)生物利用度大約為33%。氯沙坦及其活性代謝產(chǎn)物分別在1小時和3-4小時內(nèi)達到平均峰值濃度。同時進食標(biāo)準(zhǔn)餐對氯沙坦的血漿濃度無顯著臨床意義上的影響。

    分布

    氯沙坦

    氯沙坦及其活性代謝產(chǎn)物與血漿蛋白，主要是白蛋白的結(jié)合率超過99%。氯沙坦的分布容積是34升。對大鼠的研究提示氯沙坦幾乎不能通過血腦屏障。

    氫氯噻嗪

    氫氯噻嗪能通過胎盤屏障，但不能通過血腦屏障，可從乳汁中分泌。

    代謝

    氯沙坦

    靜脈使用或口服后，14%的氯沙坦轉(zhuǎn)化為其活性代謝產(chǎn)物�？诜�或靜脈給予14C標(biāo)記的氯沙坦鉀后，循環(huán)血漿中的放射性主要來自氯沙坦及其活性代謝產(chǎn)物。約1%的研究個體，只有極少量的氯沙坦轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物。

    除活性代謝產(chǎn)物外，也有無活性代謝產(chǎn)物形成，包括由丁基側(cè)鏈羥化形成的兩個主要代謝產(chǎn)物和一個次要的代謝產(chǎn)物，N-2四唑葡糖苷酸。

    消除

    氯沙坦

    氯沙坦及其活性代謝產(chǎn)物的血漿清除率分別約為600mL/min和50mL/min。氯沙坦及其活性代謝產(chǎn)物的腎臟清除率分別約為74mL/min和26mL/min。當(dāng)氯沙坦口服給藥時，約4%呈原形經(jīng)尿排出，約6%作為活性代謝產(chǎn)物經(jīng)尿排出。在口服氯沙坦鉀劑量高達200mg的范圍內(nèi)氯沙坦及其活性代謝產(chǎn)物的藥代動力學(xué)特性呈線性關(guān)系。

    口服給藥后，氯沙坦及其活性代謝產(chǎn)物的血漿濃度呈多指數(shù)形式下降，它們的終末半衰期分別約為2小時和6－9小時。在每日一次100mg的劑量時，氯沙坦及其活性代謝產(chǎn)物在血漿中都沒有明顯蓄積。氯沙坦及其活性代謝產(chǎn)物的清除主要經(jīng)膽汁和尿液分泌。人類口服14C標(biāo)記的氯沙坦鉀后，約35%的放射性出現(xiàn)在尿液，58%的放射性出現(xiàn)在糞便。人類靜脈使用14C標(biāo)記的氯沙坦后，約43%的放射性出現(xiàn)在尿液， 50%的放射性出現(xiàn)在糞便。

氫氯噻嗪

    氫氯噻嗪不被代謝，但它可很快地被腎臟清除。24小時血漿濃度監(jiān)測時，可發(fā)現(xiàn)血漿半衰期在5.6小時和14.8小時之間變動。至少61%的口服劑量在24小時內(nèi)呈原形清除。。

4.用法用量

    常用的本品起始劑量和維持劑量是每日一次，每次一片氯沙坦鉀氫氯噻嗪片(50mg+12.5mg)。對反應(yīng)不足的患者，劑量可增加至每日一次，每次兩片氯沙坦鉀氫氯噻嗪片(50mg+12.5mg)或一片氯沙坦鉀氫氯噻嗪片(100mg+25mg) ，且此劑量為每日最大服用劑量。通常，在開始治療3周內(nèi)獲得抗高血壓效果。

    本品不能用于血容量不足的患者（如服用大劑量利尿劑治療的患者)

    對嚴(yán)重腎功能不全（肌酐清除率≤30mL/min）或肝功能不全的患者不推薦使用本品。

    老年高血壓患者，不需要調(diào)整起始劑量，但氯沙坦鉀氫氯噻嗪片(100mg+25mg)不應(yīng)作為老年患者的起始治療。

    本品可以和其它抗高血壓藥物聯(lián)合服用。

    本品可與食物同服或單獨服用。。

5.生產(chǎn)企業(yè)

默沙東制藥、蘇州東瑞、山東信誼、北京萬生、北京雙吉、河南美華、天津中新。

6.專利情況

    未有相關(guān)專利。

7.國內(nèi)外研發(fā)概況

氯沙坦鉀氫氯噻嗪片系默克公司和杜邦公司共同研究開發(fā)的抗高血壓藥物，是由氯沙坦與氫氯噻嗪組成的復(fù)方片劑，商品名為海捷亞（Hyzaar），其中氯沙坦為新型血管緊張素II受體拮抗劑；氫氯噻嗪為利尿劑，增加血管緊張素II水平，氯沙坦鉀與氫氯噻嗪具有協(xié)同作用，適用于單一療法不能充分控制的高血壓的治療。

默沙東制藥生產(chǎn)的氯沙坦鉀氫氯噻嗪片已進口我國。

8.制劑工藝

本公司掌握先進的氯沙坦鉀氫氯噻嗪片制劑處方工藝和制備方法，各項藥學(xué)參數(shù)與原研企業(yè)一致。

制劑處方：氯沙坦鉀、氫氯噻嗪、微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、硬脂酸鎂等。

制備工藝：混合、粉末直接壓片、包衣。

【技術(shù)轉(zhuǎn)讓】

本公司掌握先進的氯沙坦鉀氫氯噻嗪片制劑處方工藝和質(zhì)量控制方法，在制劑水平和質(zhì)量控制研究方面可與原研市售制劑比對，進行一致性評價。同時可提供氯沙坦鉀氫氯噻嗪片的仿制和申報技術(shù)服務(wù)。