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“米格列奈鈣片”仿制藥及一致性評價
Mitiglinide Calcium Tablets 【原研企業(yè)】橘生藥品工業(yè)株式會社 【注冊分類】化藥4類 【規(guī) 格】 5mg、10mg 【適 應 癥】 改善2型糖尿病餐后血糖的漂移（但僅限于飲食療法，運動療法效果不理想的患者，即空腹血糖126mg/dL以上，或者餐后1或2小時血糖200mg/dL以上的患者）。 【項目簡介】 1.化學名稱 本品主要成份為米格列奈鈣，其化學名為雙[2-(S)-芐基-4-氧代-4-(順-全氫化異吲哚-2-基)丁酸]單鈣鹽二水合物。 2.藥理毒理 藥理作用 毒性研究 生殖毒性：在大鼠經口給藥的生育力與早期胚胎發(fā)育毒性試驗中，米格列奈鈣水合物對雄性親代動物的無毒性劑量為500mg/kg/日，對雌性親代動物為150mg/kg/日，對生殖功能的無毒性劑量為500mg/kg/日，對胚胎的無毒劑量為1500mg/kg/日。 在大鼠胚胎一胎仔發(fā)育毒性試驗中，1000 mg/kg/日劑量的米格列奈鈣水合物因引起母體動物的低血糖導致胎仔體重下降及骨化延遲，出生后4日內生存率降低；米格列奈鈣水合物對母體動物及胎仔的無毒性劑量為300 mg/kg/日。兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，80 mg/kg/日劑量的米格列奈鈣水合物使胚胎著床后死亡率升高，少數母體動物出現流產；米格列奈鈣水合物對母體動物及胎仔的無毒劑量為20 mg/kg/日。在大鼠及兔試驗中，所有劑量下均未發(fā)現致畸作用。 致癌性：在小鼠及大鼠連續(xù)給藥104周的致癌試驗中，米格列奈沒有顯示出致癌作用。 3.藥代動力學 健康成年男性餐前即刻口服單劑量米格列奈鈣5、10及20 mg，給藥后0.23～0.28小時達到最高血藥濃度(Cmax)，半衰期(t1/2)約1.2小時。另外，以使用伏格列波糖(α-葡萄糖苷酶抑制劑)不能充分控制血糖的2型糖尿病患者為對象，餐前給予米格列奈鈣10 mg及伏格列波糖，單次聯合用藥，給藥后0．28/小時達到Cmax(1395.8ng/mL)，t1/2值為1.29/j,時，聯合用藥沒有引起藥代動力學的變化。 健康成年男性餐前口服單劑量米格列奈鈣5、1.0及20mg，24小時后給藥量的約54～74%從尿中排泄，代謝產物幾乎均為與葡萄糖醛酸的結合物，米格列奈原形不到1%。 健康成年男性餐前口服單劑量[[sup]14[/sup]C]標記的含米格列奈鈣水合物11 mg的溶液，給藥0.5及4小時后的血漿中放射性主要來自于米格列奈，米格列奈葡萄糖醛酸結合物約占米格列奈的1/3至1/6，羥基代謝產物比例更少。此外，給藥后放射性物質約93%從尿中排泄，約6%經糞便中排泄。 米格列奈鈣水合物在人體中通過肝臟及腎臟代謝，體外試驗證明，葡萄糖醛酸結合物主要由肝藥酶UGT1A9及1A3代謝，羥基結合物主要通過CYP2C9代謝。 4.用法用量 餐前5分鐘內口服。通常成人每次10 mg(2片)，每日3次�？筛鶕颊叩闹委熜Ч们檎{整劑量。 5.生產企業(yè) 橘生藥品工業(yè)株式會社、北京四環(huán)科寶、江蘇豪森、正大天晴、正大青春寶、遼寧華瑞聯合。 6.專利情況 未有相關專利。 7.國內外研發(fā)概況 米格列奈鈣由日本Kissei Pharmaceutical Co., Ltd（橘生藥品工業(yè)株式會社）研制，，2004年1月獲準在日本上市，劑型為片劑，規(guī)格5mg、10mg，商品名Glufast。 米格列奈是繼瑞格列奈、那格列奈（Nateglinide）后的第三個苯丙氨酸類衍生物的口服降糖藥，通過關閉胰腺|Β細胞膜上的ATP依賴性K+ 通道，造成Ca2+內流，使細胞內Ca2+濃度增加，從而刺激胰島素的分泌。米格列奈促胰島素分泌作用依賴于血液葡萄糖水平，只在進餐時迅速而短暫地刺激胰腺分泌胰島素，起效快，作用持續(xù)時間短，在體內迅速吸收和消除，體內無蓄積。 8.制劑工藝 本公司掌握先進的米格列奈片制劑處方工藝和制備方法，各項藥學參數與原研企業(yè)一致。 制劑處方：米格列奈鈣、乳糖、玉米淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、硬脂酸鈣、滑石粉、微粉硅膠等。 制備工藝：濕法制粒、干燥、總混、壓片。 【技術轉讓】 本公司掌握先進的米格列奈片制劑處方工藝和質量控制方法，在制劑水平和質量控制研究方面可與原研市售制劑比對，進行一致性評價。同時可提供米格列奈片的仿制和申報技術服務。
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