“纈沙坦膠囊”仿制藥及一致性評(píng)價(jià)

Valsartan Capsules

【原研企業(yè)】瑞士諾華制藥

【注冊(cè)分類(lèi)】化藥4類(lèi)

【規(guī) 格】80mg、160mg

【適應(yīng) 癥】

輕、中度原發(fā)性高血壓。

【項(xiàng)目簡(jiǎn)介】

1.化學(xué)名稱(chēng)

本品主要成分為纈沙坦，其化學(xué)名稱(chēng)為（S）-N-戊酰基-N-[[2’-(1H-四唑-5)-聯(lián)苯-4]甲基]-纈氨酸。

2.藥理毒理

纈沙坦是一種口服有效的、特異性的血管緊張素Ⅱ（AT1）受體拮抗劑，它選擇性地作用于AT1受體亞型，阻斷AngⅡ與AT1受體的結(jié)合（其特異拮抗AT1受體的作用大于AT2受體約20000倍），從而抑制血管收縮和醛固酮的釋放，產(chǎn)生降壓作用。本品不作用于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）、腎素和其它受體，不抑制與血壓調(diào)節(jié)和鈉平衡有關(guān)的離子通道；本品對(duì)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶沒(méi)有抑制作用，不影響體內(nèi)緩激肽水平，因而導(dǎo)致咳嗽的副作用少于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑。

纈沙坦降低升高的血壓，同時(shí)不影響心率。

對(duì)大多數(shù)患者，單劑口服2小時(shí)內(nèi)產(chǎn)生降壓效果，4～6小時(shí)達(dá)作用高峰，降壓效果維持至服藥后24小時(shí)以上。治療2-4周后達(dá)最大降壓療效，并在長(zhǎng)期治療期間保持療效。與噻嗪類(lèi)利尿劑合用可進(jìn)一步增強(qiáng)降壓效果。

突然終止纈沙坦治療，不引起高血壓“反跳”或其他副作用。

纈沙坦不影響高血壓患者的總膽固醇、甘油三酯、血糖和尿酸水平。

重復(fù)給藥毒性：大鼠每日灌服纈沙坦，劑量分別為60、200、600mg/kg，連續(xù)3個(gè)月，大劑量組動(dòng)物水?dāng)z入量和尿量稍增加，雄性大鼠輕度腎小球增生和嗜堿細(xì)胞增加，雌性大鼠腎小球輸入小動(dòng)脈肥大�；謴�(fù)期結(jié)束后未見(jiàn)異常。大鼠灌服纈沙坦最高劑量達(dá)200mg/kg/日。連續(xù)12個(gè)月（部分動(dòng)物6個(gè)月），猴口服纈沙坦最高劑量120mg/kg/日，連續(xù)12個(gè)月，均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

遺傳毒性：本品微生物回復(fù)突變?cè)囼?yàn)（Ames試驗(yàn)）、中國(guó)倉(cāng)鼠V79細(xì)胞基因突變?cè)囼?yàn)、中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞染色體試驗(yàn)和大鼠細(xì)胞遺傳學(xué)試驗(yàn)的結(jié)果均為陰性。

生殖毒性：懷孕大鼠或小鼠分別口服本品劑量達(dá)600mg/kg/日、懷孕兔子口服劑量達(dá)10mg/kg/日，無(wú)致畸作用。但母鼠在器官形成期或妊娠后期和泌乳期給予本品劑量達(dá)600mg/kg/日時(shí)，可見(jiàn)大鼠胎兒的重量下降，胎兒生存率降低，胎兒發(fā)育延遲。兔子的胎兒毒性（吸收胎、窩仔數(shù)減少、流產(chǎn)和體重減少）與母體在劑量5mg/kg/日、10mg/kg/日時(shí)產(chǎn)生的毒性有關(guān)。小鼠給予2,200和600mg/kg/日，大鼠和兔子分別給予人最大推薦劑量的0.1、6、9倍（以60kg體重病人，劑量為320mg/kg/日計(jì)算）時(shí)，未觀察到不良反應(yīng)。

致癌性：小鼠和大鼠連續(xù)2年給予本品160和200mg/kg/日，分別為人最大推薦劑量（以60kg體重病人，劑量為320mg/kg/日計(jì)算）的2.6和6倍時(shí)，無(wú)致癌作用。

3.藥代動(dòng)力學(xué)

纈沙坦口服后被迅速吸收，給藥后2-4小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，纈沙坦膠囊的絕對(duì)生物利用度平均為25%（10%-25%）。進(jìn)餐時(shí)服藥可使纈沙坦的藥-時(shí)曲線(xiàn)下面積（AUC）減少40%，血藥濃度峰值（Cmax）減少50%。在臨床用藥劑量范圍內(nèi)，纈沙坦的AUC和Cmax隨給藥劑量增加呈線(xiàn)性增加。在重復(fù)給藥后，血漿纈沙坦無(wú)明顯蓄積。

纈沙坦靜脈注射后和穩(wěn)態(tài)分布容積為17升，說(shuō)明該藥沒(méi)有廣泛分布進(jìn)入組織。纈沙坦與血清蛋白（主要是白蛋白）的結(jié)合率很高（95%）。

纈沙坦主要經(jīng)糞便（給藥劑量的83%）和尿液（給藥劑量的13%）排泄，大部分為原形藥物，20%為代謝產(chǎn)物。主要代謝產(chǎn)物為vaferyl 4-hydroxy valsartan，占給藥量的9%。纈沙坦的血漿清除速度約為2升/小時(shí)，腎清除率為0.62L/小時(shí)。纈沙坦以多指數(shù)衰變動(dòng)力學(xué)代謝，T_1/2α＜1小時(shí)，T_1/2β約9小時(shí)。