Alendronate Sodium and Vitamin D₃ Tablets

【注冊分類】化藥4類

【規(guī)    格】每片含70mg阿侖膦酸鈉（福善美，F(xiàn)osamax）和2800IU維生素D3

【適 應 癥】

    用于治療女性絕經后骨質疏松，以防止髖部和脊柱骨折（椎骨壓縮性骨折）；用于治療男性骨質疏松，提高骨量。

【項目簡介】

1.化學名稱

    本品為復方制劑，其組分為阿侖膦酸鈉和維生素D3。阿侖膦酸鈉的化學名稱為 (4-氨基-1-羥基亞丁基)二膦酸單鈉鹽三水合物。維生素D3的化學名稱為 (3β,5Z,7E)-9,10-開環(huán)膽甾-5,7,10(19)-三亞乙基四胺-3-醇。

2.藥理毒理

    阿侖膦酸鈉，動物研究發(fā)現(xiàn)本品有下述作用方式。在細胞水平，阿侖膦酸鈉對骨吸收部位特別是破骨細胞作用的部位有親嗜性。正常情況下，破骨細胞粘附于骨表面但邊緣并不粗糙，而粗糙的邊緣則是骨吸收活躍的標志。阿侖膦酸鈉不影響破骨細胞的聚集或粘附，但它確實能抑制破骨細胞的活性。小鼠體內進行的有關標記有放射活性的[3H]阿侖膦酸鈉在骨內作用部位的研究顯示，破骨細胞表面的攝入是成骨細胞表面的10倍。標記有放射活性的[3H]阿侖膦酸鈉分別給予大鼠6天和小鼠49天后，檢查其骨組織發(fā)現(xiàn)，正常骨形成于阿侖膦酸鈉上面，后者與基質結合后不再具有藥理活性，因此，阿侖膦酸鈉必須持續(xù)服用以抑制新形成的吸收表面的破骨細胞。狒狒和大鼠的組織形態(tài)測量學顯示，阿侖膦酸鈉能降低骨轉換（即，骨重建部位的數(shù)量），而且在這些重建部位，骨形成超過骨吸收，從而使骨量逐漸增加。

    維生素D3，維生素D3是皮膚在紫外線的作用下由7-脫氫膽固醇光化學轉換為維生素D3 前體，然后非酶同分異構化而生成維生素D3。在缺乏充足陽光照射下，維生素D3主要來自飲食中的營養(yǎng)成分。皮膚和飲食中的維生素D3（吸收入乳糜微粒）在肝臟轉換為25-羥基維生素D3，在甲狀旁腺素和低磷血癥的刺激下，進一步在腎臟轉化為具有鈣調節(jié)活性的1，25-二羥基維生素D3（骨化三醇）。1，25-二羥基維生素D3的基本作用是增加腸道對鈣磷的重吸收，以及調節(jié)血清鈣、腎臟鈣和磷排泄、骨形成和骨吸收。正常骨形成需要維生素D3。當缺乏陽光照射或營養(yǎng)不良時會引起維生素D不足。維生素D不足與負鈣平衡、骨量丟失、骨折危險性增高相關。嚴重時，維生素D缺乏會引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥、低磷血癥、近端肌肉乏力、骨軟化，進一步增加骨質疏松癥癥患者跌倒和骨折的風險。

3.藥代動力

    阿侖膦酸鈉，以靜脈劑量（Ⅳ）作參考，空腹及標準早餐前2小時給予阿侖膦酸鈉5-70mg，其平均口服生物利用度在女性為0.64%，在男性為0.6%，兩者相似。阿侖膦酸鈉（FOSAMAX） PLUS (70mg/2800IU)片劑中的阿侖膦酸鈉和阿侖膦酸鈉（FOSAMAX）(阿侖膦酸鈉)70-mg片劑中的具有生物等效性。空腹，在進食標準膳食前兩小時給予阿侖膦酸鈉維D3片，維生素D3的血清-濃度-時間曲線下的基線校正平均面積(AUC0-120hrs)為120.7ng-hr/mL。維生素D3的基線校正平均最大血清濃度(Cmax)為4.0ng/mL，基線校正平均達峰時間(Tmax)為10.6小時。阿侖膦酸鈉維D3片中的2800IU維生素D3的生物利用度與單用2800IU維生素D3相似。

4.用法用量

    治療絕經后婦女骨質疏松癥，推薦劑量是本品每周一次，每次一片；治療男性骨質疏松癥以增加骨量，推薦劑量是本品每周一次，每次一片。

5.生產企業(yè)

    進口：默克公司。

6.專利情況

   未有相關專利。

7.國內外研發(fā)概況

    阿侖膦酸鈉（Alendronate Sodium）屬第三代二膦酸鹽類骨吸收抑制劑，1993年在意大利首次上市，1995年9月獲美國FDA批準用于治療骨質疏松癥和變形性骨炎 ，1997年5月FDA再次批準其預防骨質疏松和預防骨折的擴大適應癥，成為第一個被FDA批準用于預防骨質疏松癥的非激素類藥物，阿侖膦酸鈉對骨的增重作用類似于雌激素，優(yōu)于降鈣素，能顯著增加骨密度，降低骨折發(fā)生率，口服有效，作用持久，具有良好的耐受性和較高的安全性。維生素D3可促進鈣的吸收。本品從防止鈣的流失和促進鈣的吸收兩方面雙管齊下。

本復方制劑在2005年4月被美國FDA批準，名字為Fosamax Plus D為默克公司上市的骨質疏松復方治療藥物，含有70mg阿侖膦酸鈉（福善美，F(xiàn)osamax）和2800IU維生素D3，每周只需服用一次。適應癥：預防和治療絕經后骨質疏松癥；變形性骨炎；惡性腫瘤所致高鈣血癥及腫瘤骨轉移性骨痛。本品是目前美國市場上唯一一周用量的、維生素D3配伍的雙磷酸化合物類藥物。2006年在澳大利亞和印度上市。國內有1家申報臨床（進口），在審評，開始于2005-12-6 。依據(jù)《藥品注冊管理辦法》按3.2類申報。

雙膦酸鹽中的阿侖膦酸鈉是在全球市場表現(xiàn)不錯的產品之一，1999年銷售額突破10億美元后，業(yè)績平穩(wěn)上升，2000年FDA批準追加治療男性OP適用癥，又推動產品的升溫。2002年福善美在全球暢銷藥品中的排名進入18位，銷售額為22.5億美元。2005年的全球銷售額達32億美元。本品在國際由于專利即將到期,會繼續(xù)增長,但分額會減少,但在國內屬于增長期的品種,應該有很好利潤空間。

結合國外的相關情況，確定該品種為包衣片劑，一方面片劑生產設備簡單、工藝成熟，投入少，見效快；另一方面，該品種中維生素D3對光、氧、熱均不穩(wěn)定，制備成包衣片劑可以提高其穩(wěn)定性，有利于產品的質量保證。

阿侖膦酸鈉口服吸收后主要在小腸內吸收，但吸收程度很差，生物利用度約為0.7%，且食物和礦物質等可顯著減少其吸收。本品血漿結合率約80%，血清半衰期短，吸收后的藥物大約20%～60%被骨組織迅速攝取，骨中達峰時間約為用藥后2小時，其余部分能迅速以原形經腎排泄消除，服藥后24小時內99%以上的體內存留藥物集中于骨，本品在骨內的半衰期較長，與藥的半衰期相仿，約為10年以上。維生素D3的代謝、活化，首先通過肝臟，其次為腎臟。t1/2 為19-48小時，在脂肪組織內可長期貯存。

本品原為3.2類新藥，2008年6月批準進口后成為4類，國內僅有石家莊歐意申報。

8.制劑工藝

本公司在默克公司原研處方工藝的基礎上進行了優(yōu)化，制劑工藝成熟可靠，適合工業(yè)化生產，各項藥學參數(shù)和生物利用度與原研企業(yè)接近，符合國家藥監(jiān)局的相關技術要求。

制劑處方：阿侖膦酸鈉、維生素D3、無水乳糖、微晶纖維素、膠態(tài)二氧化硅、羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂等。

制備工藝：干法制粒、總混、壓片。

【技術轉讓】

本公司已經完成阿侖膦酸鈉維D3片的工藝研究、質量研究及穩(wěn)定性研究，可以對外進行技術轉讓，提供申報資料，并進行工藝轉讓交接。