“波生坦片”仿制藥及一致性評價

Bosentan Tablets

【原研企業(yè)】瑞士愛泰隆制藥

【注冊分類】化藥4類

【規(guī) 格】 62.5mg、125mg

【適應(yīng) 癥】

本品用于治療WHO Ⅲ期和Ⅳ期原發(fā)性肺高壓病人的肺動脈高壓，或者硬皮病引起的肺高壓。

【項目簡介】

1.化學(xué)名稱

本品主要成份為波生坦，其化學(xué)名為4-叔丁基-N-[6-（2-羥基-乙氧基）-5-（2-甲基-苯氧基）-[2,2’]二嘧啶-4-基]-苯璜酰胺一水化合物。

2.藥理毒理

本品是一種雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑，具有對ET_A和ET_B受體的親和作用。波生坦可降低肺和全身血管阻力，從而在不增加心率的情況下增加心臟輸出量。

神經(jīng)激素內(nèi)皮素是一種有力的血管收縮素，能夠促進(jìn)纖維化、細(xì)胞增生和組織重構(gòu)。在許多心血管失調(diào)疾病，包括肺動脈高壓，血漿和組織的內(nèi)皮素濃度增加，表明內(nèi)皮素在這些疾病中起病理作用。在肺動脈高壓，血漿內(nèi)皮素濃度與預(yù)后不良緊密相關(guān)。

波生坦是特異性內(nèi)皮素受體。波生坦與ETA和ET_B受體競爭結(jié)合，與ET_B受體的親和力比與ET_A受體的親和力稍高。在動物肺動脈高壓模型中，長期口服波生坦能減少肺血管阻力、逆轉(zhuǎn)肺血管和右心室肥大。在動物肺纖維化模型中，波生坦能減少膠原沉積。

3.藥代動力學(xué)

波生坦的絕對生物利用度大約為50％，而且不受食物影響。最大血漿濃度在口服給藥后3-5小時后達(dá)到。分布體積大約為18L，清除率大約為8L/h。表面消除半衰期（t_1/2）為5.4小時。波生坦與血漿蛋白高度結(jié)合（>98%），主要是白蛋白。波生坦不會滲透到紅細(xì)胞。

波生坦在肝臟中被細(xì)胞色素P450同工酶CYP3A4和CYP2C9代謝。在人血漿中有三種波生坦代謝物。只有一種代謝物Ro 48-5033具有藥學(xué)活性，占化合物活性的10-20%。波生坦代謝通過膽汁清除。

在嚴(yán)重腎功能受損的病人（肌酐清除率為15-30mL/min），波生坦血漿濃度減少大約10％，與腎功能正常的志愿者相比，三種代謝物的血漿濃度增加約2倍。因為低于3％的劑量通過尿排出，對于腎功能受損的病人不需調(diào)整劑量。

未在肝臟損傷的病人中進(jìn)行波生坦藥代動力學(xué)影響的評估。由于波生坦被肝臟廣泛代謝并通過膽汁排出，肝臟受損預(yù)計影響其藥代動力學(xué)和代謝。因此，有輕度肝臟損傷病人應(yīng)慎用波生坦。僅僅當(dāng)潛在益處高于風(fēng)險時才在這些病人中使用波生坦。嚴(yán)重肝損傷的病人禁忌用波生坦（見禁忌和警告）。

4.用法用量

本品初始劑量為一天2次、每次62.5mg，持續(xù)4周，隨后增加至維持劑量125mg，一天2次。高于一天2次、一次125mg的劑量不會帶來足以抵消肝臟損傷風(fēng)險的益處�？稍谶M(jìn)食前或后，早、晚服用本品。

腎功能受損病人：

腎功能受損對本品藥代動力學(xué)的影響很小。不需作劑量調(diào)整。

老年人：

本品的臨床研究沒有包括足夠的年齡在65歲及大于65歲的病人并測定他們的反應(yīng)是否與年輕病人相同。通常來說，因為腎和/或心臟功能下降、有伴隨疾病、其它藥物治療，尤其有肝功能降低，所以老年病人的劑量應(yīng)該慎重選擇。

肝臟損害病人：

肝臟輕度損害病人應(yīng)慎用本品。中度和重度肝臟損害病人嚴(yán)禁使用。

治療中止：

沒有在推薦劑量下肺動脈高壓病人突然中止使用本品的經(jīng)驗。為了避免臨床突然惡化，應(yīng)緊密監(jiān)視病人，在停藥前的3-7天應(yīng)將劑量減至一半。

5.生產(chǎn)企業(yè)

瑞士愛泰隆制藥。

6.專利情況

未有相關(guān)專利。

7.國內(nèi)外研發(fā)概況

波生坦是一種雙重內(nèi)皮受體拮抗劑，具有對ETA和ETB受體的親和作用。波生坦可降低肺和全身血管阻力，從而在不增加心率的情況下增加心臟輸出量。本品用于治療WHO III期和IV期原發(fā)性肺高壓病人的動脈高壓，獲準(zhǔn)硬皮病引起的肺高壓。波生坦最早由瑞士羅氏公司開發(fā)，現(xiàn)瑞士愛泰隆制藥有限公司對本品有持證權(quán)。

本品于2001年11月在美國作為"罕見病藥物"批準(zhǔn)上市，商品名為 “Tracleer”。后來陸續(xù)在歐盟、冰島、挪威、澳大利亞、瑞士及以色列等國作為“罕見病藥物上市”。